Megalopolis ist eine epische römische Fabel, die in einem modernen Amerika spielt. Die Stadt New Rome muss sich verändern, was zu Konflikten zwischen dem genialen Künstler Cesar Catilina (Adam Driver), und seinem Widersacher, dem Bürgermeister Franklyn Cicero (Giancarlo Esposito) führt. Während der eine den Sprung in eine utopische, idealistische Zukunft wagt, hält der andere an einem rückwärtsgewandten Status quo fest, der von Gier, Partikularinteressen und Partisanenkriegen geprägt ist. Dazwischen steht Julia Cicero (Nathalie Emmanuel), die Tochter des Bürgermeisters, deren Liebe zu Caesar ihre Loyalität entzweit hat und sie dazu zwingt, herauszufinden, was die Menschheit ihrer Meinung nach wirklich verdient.